Gli Endocannabinoidi
di Claudio Pagano-
Cos’e il sistema cannabinoide ?
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Cosa sono i cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi) ?
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Che ruolo hanno nella regolazione dell’appetito e del bilancio energetico ?
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Che ruolo hanno i cannabinoidi nella patogenesi dell’obesità ?
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Quali sono le prospettive terapeutiche degli endocannabinoidi nell’obesità ?
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Bibliografia essenziale
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Cos’e il sistema cannabinoide ?
In generale il sistema endocannabinoide è coinvolto in molteplici funzioni fisiologiche, molte delle quali correlate ai sistemi di risposta allo stress.
Gli endocannabinoidi hanno proprietà neuroprotettrici ed anti-nocicettive, regolano l’attività motoria ed alcune fasi del processo della memoria, modulano la risposta infiammatoria ed immunitaria, regolano alcune funzioni endocrine. Inoltre gli endocannabinoide influenzano il sistema cardiovascolare, la pressione arteriosa ed hanno proprietà broncodilatatrici. Infine alcuni endocannabinoidi esercitano azione anti-proliferativa.
Cosa sono i cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi) ?
Gli endocannabinoidi sono una famiglia di sostanze lipofiliche la cui peculiarità chimica strutturale è di essere dei lipidi modificati.
I due endocannabinoidi più rappresentativi, il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG) e l’arachidonoil-etanolamide (o anandamide), sono derivati dall’acido arachidonico.
L’anandamide ed il 2-AG legano una famiglia di specifici recettori di membrana denominati CB di cui sono stati finora identificati due membri (CB1 e CB2).
Il recettore CB1 è presente nel sistema nervoso centrale, nel fegato, nel tessuto adiposo, nel muscolo scheletrico e nel pancreas endocrino ed è responsabile degli effetti degli endocannabinoidi sul metabolismo e sul bilancio energetico.
Il recettore CB2 è presente nelle cellule del sistema immune ed è responsabile degli effetti degli endocannabinoidi sulla funzione immunitaria.
Gli endocannabinoidi sono prodotti “a richiesta” e sintetizzati rapidamente ad opera di specifici enzimi. Altrettanto rapida è la loro rimozione dallo spazio extracellulare sia ad opera di una idrolasi specifica, che mediante meccanismi di trasporto all’interno della cellula, la cui natura non è stata ancora chiarita.
Appartengono alla grande famiglia degli endocannabinoidi anche altri mediatori lipidici quali, ad esempio, l’oleil-etanolamide (OEA), il palmitoil-etanolamide (PEA) e la stearoil-etanolamide (SEA), che non si legano ai recettori CB1 e CB2, ma sembrano invece legarsi a fattori di trascrizione nucleare come il PPARα ed il PPARγ.
Che ruolo hanno nella regolazione dell’appetito e del bilancio energetico ?
Il ruolo del sistema cannabinoide nella regolazione del bilancio energetico è stato studiato prevalentemente nei modelli animali.
Nell’ipotalamo di animali obesi i livelli di endocannabinoidi sono aumentati. Il trattamento con leptina ne riduce i livelli sia negli animali obesi che normopeso indicando come il sistema cannabinoide ipotalamico sia responsivo ai segnali di sazietà provenienti dalla periferia.
Gli endocannabinoidi dei neuroni dell’ipotalamo laterale sono co-localizzati con altri importanti neuropeptidi coinvolti nella regolazione del bilancio energetico quali le orexine ed il melanin-concentrating hormone (MCH)
Che ruolo hanno i cannabinoidi nella patogenesi dell’obesità ?
Diverse evidenze sperimentali, prevalentemente nell’animale, indicano che il sistema cannabinoide endogeno è coinvolto a livello ipotalamico nei meccanismi che regolano l’alimentazione ed il bilancio energetico e quindi potrebbe essere coinvolto nella regolazione di questi meccanismi che sono alla base dell’obesità.
I livelli di endocannabinoidi ipotalamici sono aumentati nei topo obesi ob/ob e nei ratti obesi fa/fa e si riducono dopo somministrazione di leptina.
I topo knockout per il recettore CB1 hanno un peso corporeo minore e sono resistenti all’obesità indotta da dieta.
Il trattamento con un antagonista del recettore CB1 induce una rapida riduzione del consumo di cibo nel topo e nel ratto.
Anche nell’uomo 3 studi clinici che hanno utilizzato il rimonabant (antagonista CB1) hanno dimostrato un effetto di questo farmaco sulla riduzione del peso corporeo.
Quali sono le prospettive terapeutiche degli endocannabinoidi nell’obesità ?
Sono in fase di studio avanzato diversi farmaci con azione antagonista sui recettori CB1 per la cura dell’obesità. Uno di questi farmaci, il rimonabant, ha recentemente ottenuto il parere favorevole dell’EMEA (European Medicines Agency) per la commercializzazione ed il suo utilizzo, insieme alla dieta ed all’esercizio, nella cura dei pazienti obesi (BMI>30 kg/m2) o anche sovrappeso (BMI>25 kg/m2) in presenza di comorbidità associate quali diabete tipo 2 e dislipidemia.
I risultati di 3 importanti Trial, recentemente pubblicati, hanno dimostrato che rimonabant (20 mg die), associato a modificazione dello stile di vita :
- Riduce il peso corporeo (-5 kg rispetto al placebo, -7 kg rispetto al peso iniziale).
- Riduce la circonferenza addominale.
- Riduce i trigliceridi ed aumenta il colesterolo HDL.
- Migliora il controllo metabolico nei pazienti diabetici tipo 2.
- Migliora la resistenza insulinica.
Bibliografia essenziale
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