Obesità e genetica, realtà o miraggio ? Quali i messaggi per il clinico ?
di Claudio PaganoL’obesità è un carattere fenotipico che è frequentemente presente in numerose sindromi cromosomiche e genetiche (Tabella 1). Sono state individuate 41 affezioni sindromiche mendeliane che comprendono l’obesità nel loro fenotipo (1). Esse sono equamente distribuite tra malattie autosomiche recessive, autosomiche dominanti e legate al cromosoma X. Alcune di queste malattie sono geneticamente eterogenee. Infatti sono stati individuati oltre 50 loci genetici ad esse associate.
Anche se studi di analisi di linkage hanno trovato significative associazioni tra mutazioni e polimorfismi di un numero elevato di geni ed obesità, il numero di obesità monogeniche è limitato ad un numero ristretto di geni noti (Tabella 2).
Le mutazioni del gene MC4R (recettore 4 del melanocortin concentrating hormone - MCH) sono risultate frequentemente associate (6% dei casi secondo alcuni studi) all’obesità grave ad esordio infantile. Il gene MC4R è sede di numerose mutazioni e quasi tutte comportano una perdita, completa o parziale, della funzione di questo recettore.
Molto più rare sono le mutazioni che coinvolgono la leptina o il suo recettore. Nel caso di mutazioni che comportino un deficit di leptina circolante, la terapia con leptina ricombinante determina un pronto miglioramento sia del peso corporeo, fino alla normalizzazione, che delle altre alterazioni endocrine legate al deficit di leptina.
Di interesse è un polimorfismo recentemente riscontrato in associazione al fenotipo obeso. Herbert et al. hanno infatti trovato che il polimorfismo CC del gene INSIG (insulin-induced glicoprotein) si associa ad un BMI francamente aumentato rispetto alle varianti GG e GC (3).
In quali pazienti è indicato uno screening genetico per l’obesità ?
La presenza di obesità grave (BMI >35 kg/m2), obesità ad esordio infantile e l’obesità a carattere familiare, rappresentano indicazione alla ricerca delle mutazioni più frequenti associate all’obesità (MC4R, gene Ob, Gene ObR).
Nella Regione Veneto le indagini genetiche relative all’obesità sono riconosciute come prestazioni di nicchia e vengono eseguite, senza alcun ticket da parte del paziente, presso il Lab. Endocrino-Metabolico (Dip. di Scienze Mediche e Chirurgiche, Azienda Ospedaliera-Università di Padova) previa autorizzazione da parte dell’ASL di appartenenza del paziente.
Tabella 1: Malattie genetiche mendeliane più frequenti che includono l’obesità nel loro fenotipo. Fonte: Ref. 1
OMIM n. |
Disease/Syndrome |
Locus |
Candidate gene |
181450 190160 176270 151660 122000 147670 105830 103581 100800 103580
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Ulnar-mammary syndrome Schinzel syndrome or (UMS) Thyroid hormone resistance syndrome (THRS) Prader-Willi syndrome (PWS) Familial partial lipodystrophy Dunnigan (FPLD) Posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD) Insulin resistance syndromes (IRS) Angelman syndrome with obesity (AGS) Albright hereditary osteodystrophy 2 (AHO2) Achondroplasia Syndrome (ACH) Albright hereditary osteodystrophy (AHO)
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12q23-24.1 3p24.3 15q11-q13 1q21-q22 20q11 19p13.3 15q11-q13 15q 4p16.3 20q13.2
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TBX3 THRB SNRPN NA NA INSR NA NA FGFR3 GNAS1
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Tabella 2: Cause di obesità monogenica.
Gene |
cromosoma |
Leptina Recettore della leptina Proopiomelanocortina Convertasi pro-proteica tipo 1 Single-minded homolog I Recettore tipo 4 della melanocortina |
7q 1p 2p 5q 6q 18q |
Bibliografia essenziale.
1. Genetics of Human Obesity Gene Map Website
2. Perusse L, et al. The human obesity gene map: the 2004 update. Obes Res. 2005;13:381-490
ultimo aggiornamento: 9 novembre 2007